Родился 13 сентября 1876 г. в деревне Камдэн, штат Огайо, где по переписи 1870 года насчитывалось около 650 жителей.
В 1884 году семья переехала в местечко Клайд, которое стало макетом для города Ўайнсбург в одноименном цикле рассказов. После смерти отца юному Андерсену в 14 лет пришлось кинуть школу, чтоб помогать семье.
В 1895 году, приблизительно через год после смерти мамы, он уехал в Чикаго, где устроился работать на склад, но сразу был призван в армию на Кубу. После собственного возвращения он отучился в Витенбергском институте в Спрингфилде (Огайо), потом возвратился в Чикаго. Начал писать эссе и рассказы.
В 1904 году писатель женился, переехал в Кливленд, где стал главой почтовой конторы, потом открыл свой бизнес в Элирыи (Огайо). С 1910 года он начал писать романы, с 1914-го — печататься. В 1912 году Андерсон пережил тяжкий нервный срыв, после этого возвратился в Чикаго. В 1916 году развелся с супругой (после брака осталось трое деток). Всего писатель был женат четыре раза. В 1921 и 1927 путешествовал по Европе. В 1926 году Андерсон купил ферму около г. Марион (штат Вирджиния), где и поселился до конца жизни.
Писатель похоронен на кладбище в Марионе.